Nathaniel Adams Coles nacque a Montgomery, in Alabama, nel 1919. Anche il 1917 e il 1915 sono stati a volte indicati come suoi anni di nascita ma - secondo la biografia di Daniel Mark Epstein - era registrato come neonato nel censimento del 1920.
Il padre era un macellaio. La famiglia si trasferi a Chicago quando Nathaniel era ancora un bambino; qui il padre divenne ministro mentre la madre Perlina era l´organista della chiesa. Fu lei ad insegnare al figlio a suonare il pianoforte fino all´età di 12 anni, quando Cole iniziò a prendere regolari lezioni. Egli fu avviato allo studio non solo del jazz e della musica gospel, ma anche della musica classica (suonando, come dichiarò, "da Bach a Rachmaninoff").
La famiglia viveva a Bronzeville, un sobborgo di Chicago, famoso negli anni 20 per la sua vita notturna e per i locali jazz. Nat usciva di casa di nascosto per passare gran parte del suo tempo fuori dai club, ascoltando artisti come Louis Armstrong, Earl Hines, e Jimmie Noone. Prese parte al rinomato programma musicale di Walter Dyett presso la DuSable High School.
Ispirato dalla musica di Earl "Fatha" Hines, iniziò la sua carriera artistica a metà degli anni 30, mentre era ancora un ragazzino, con il nome di Nat Cole. Insieme a al suo fratello maggiore Eddie Coles, bassista, incise il suo primo disco nel 1936. I due ebbero un qualche successo locale nell´area di Chicago ed incisero per etichette specializzate in musica nera. Cole fu anche pianista in Shuffle Along, la rivista della stella di Broadway Eubie Blaker, e prese parte ad un tour nazionale dedicato al revival del ragtime. Giunto in California, Cole decise di fermarsi lì. Nat sposò Nadine Robinson e si stabilì a Los Angeles dove formò il Nat King Cole Trio. Il trio era formato da Cole al pianoforte, Oscar Moore alla chitarra, e Wesley Prince al contrabbasso. Il trio suonò a Los Angeles durante l´ultima parte degli anni 30 e registrò molte sessioni radiofoniche.
Cole era considerato un importante pianista jazz, tanto da apparire nei primi concerti del ciclo Jazz at the Philharmonic. La sua formazione di piano, basso e chitarra, rivoluzionaria all´epoca delle big bands, divenne una popolare nell´ambiente del jazz e fu imitata da molti musicisti, tra cui Art Tatum, Ahmad Jamal, Oscar Peterson, Tommy Flanagan ed i pianisti blues Charles Brown e Ray Charles. Partecipò inoltre come pianista ad alcune sessioni con Lester Young, Red Garland e Lionel Hampton.
Cole non raggiunse il grande successo fino a quando non incise "Sweet Lorraine", nel 1940. Benché cantasse ballate con il suo trio, era molto timido riguardo alla sua voce. Pur andando fiero della sua buona dizione, non si considerò mai un grande cantante. Il suo stile suadente, tuttavia, ben contrastava con l´approccio aggressivo di molti cantanti jazz.
Durante la seconda guerra mondiale Wesley Price fu arruolato e Cole lo sostituì con Johnny Miller. Il King Cole Trio siglò un contratto con la neonata Capitol Records nei primi anni ´40 e rimase con quella casa discografica per tutto il resto della sua carriera. Negli anni ´50 la popolarità di Cole era così grande che l´edificio della Capitol Records, a Hollywood, era spesso chiamata The House that Nat Built, ossia "la casa che Nat ha costruito".
Il primo successo di Nat King Cole come cantante fu Straighten Up and Fly Right, basato su una vecchia favola popolare nella comunità nera che suo padre usò come spunto per un sermone. Benché non fosse propriamente assimilabile al rock, il successo della canzone dimostrò che esisteva un pubblico che seguiva musica derivata dalla tradizione folk. È considerata una sorta di canzone antesignana dei primi dischi di rock and roll. E infatti Bo Diddley, che fece analoghi adattamenti di canzoni folk, menziona Cole tra gli artisti che lo hanno influenzato.
Cole raggiunse il grande pubblico con la canzone Mona Lisa, del 1950, che giunse in vetta alle classifiche. Con questo brano iniziò una nuova fase nella sua carriera, finora dedicata alle ballate pop, benché mai troppo lontana dalle sue radici nel jazz. Nel 1956 pubblicò un disco completamente jazz, After Midnight.
Cole fu il primo artista afro-americano ad avere un suo programma radiofonico e bissò il suo successo nei tardi anni ´50 con il primo show televisivo a copertura nazionale condotto da un afro-americano. In entrambi i casi i programmi non durarono molto, furono cancellati perché gli sponsor - non volendo legarsi ad un artista nero - si ritirarono. Cole combatté il razzismo durante tutta la sua vita, rifiutandosi di esibirsi nei locali dove venivano applicate le norme della segregazione razziale. Nel 1956 fu attaccato sul palco a Birmingham (Alabama) da membri del White Citizens´ Council che sembrava volessero rapirlo. Nonostante le ferite riportate, Cole terminò lo spettacolo e giurò di non tornare mai più ad esibirsi nel sud degli Stati Uniti, cosa che non fece più.
Nel 1948, Cole comprò una casa in un quartiere ricco di Los Angeles abitato solamente da bianchi. L´associazione dei proprietari disse a Cole che essi non volevano che nessuna persona indesiderabile si trasferisse nel quartiere. Egli rispose "Neanche io. E se vedo che qualche indesiderabile si trasferirà qui, sarò il primo a lamentarmi."
Lui e la sua seconda moglie, Maria Ellington, furono sposati nella chiesa battista abissina di Harlem da Adam Clayton Powell Jr. Ebbero cinque figli, di cui due adottati. I suoi figli Natalie Cole, Freddie Cole e Ike Cole sono anch´essi cantanti.
Cole si è esibito in numerosi cortometraggi ed ha suonato con W. C. Handy nel film Saint Louis Blues. È apparso anche in The Nat King Cole Story ed in Ballad of Cat Ballou.
Nat King Cole, che era un forte fumatore, morí di cancro al polmone nel 1965.


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